公元前223年，秦王嬴政时筑高台、置邮亭，故名高邮，别称秦邮、盂城。后人又称高沙、珠湖、盂城。西汉武帝元狩五年（公元前118年）设高邮县，属广陵国。南北朝时曾置广邺郡、神农郡，又设临泽、三归、竹塘三县。隋初郡废，三县并入高邮县。宋代先后筑有二城，名旧城、新城。宋、元时期，因置高邮郡、承州、高邮路、高邮府，领辖过高邮、兴化、宝应三县，为淮扬间繁华之地。明代撤县建州，辖兴化、宝应两县。清乾隆年间为散州。民国元年（1912年）废州为县。
在中国共产党员领导下的抗日战争和解放战争期间，高邮县澄子河以南地区曾属江高行政区、江都县，高邮县湖西地区曾先后属天长县、甘泉县、东南县、仪扬县、仪征县。中华人民共和国成立后设高邮县。高邮、宝应、兴化三县交界地区几经调整。1991年2月6日，民政部批复（民行批[1991]6号）撤销高邮县，设立高邮市（县级）。同年4月1日高邮市正式挂牌成立。
1982年2月18日，全县有1个镇、3个公社，130个生产大队更名。1983年8月3日，高邮县开始农村行政体制改革；到年底，全县恢复乡（镇）、村制。1985年5月17日，江苏省政府同意临泽、界首、三垛3乡改为建制镇。1986年8月21日，八桥乡、送桥乡改为建制镇。1988年4月22日，高邮县政府发文通知，经省、市人民政府批准，撤销菱塘乡，以其原辖区域设立菱塘回族乡。
1993年6月16日，高邮市委决定撤销区级机构设置。1996年9月10日，高邮市政府发文通知撤销一沟乡、汤庄乡、沙堰乡，以其原辖区域设立龙虬镇、汤庄镇、沙堰镇（扬州市政府6月12日扬政复[1996]19号文件，省民政厅5月14日[1996]22、24、25号文件）。
1996年，高邮市面积1962.6平方千米，人口83.5万人。辖17镇16乡：高邮镇、三垛镇、送桥镇、临泽镇、川青镇、车逻镇、界首镇、汉留镇、横泾镇、八桥镇、郭集镇、甸垛镇、卸甲镇、天山镇、沙堰镇、汤庄镇、龙虬镇、甘垛乡、二沟乡、伯勤乡、东墩乡、湖滨乡、马棚乡、司徒乡、平胜乡、菱塘回族乡、武宁乡、武安乡、龙奔乡、周巷乡、营南乡、张轩乡、周山乡。市政府驻高邮镇。
？年，撤销马棚乡设立马棚镇，撤销司徒乡设立司徒镇。1999年12月江苏省政府批准乡镇合并，撤销湖滨乡、武安乡并入高邮镇，撤销张轩乡并入龙虬镇，撤销甸垛镇并入汉留镇，撤销沙堰镇并入汤庄镇，撤销伯勤乡、龙奔乡并入卸甲镇，撤销二沟乡、武宁乡并入三垛镇，撤销甘垛乡设立甘垛镇，撤销川青镇并入临泽镇，撤销营南乡并入周巷镇，撤销甘垛乡、平胜乡合并设立甘垛镇，撤销东墩乡（现为经济开发区）。调整后，高邮市辖19个镇、1个乡。
2000年3月14～31日，全市行政村总数由638个撤并为284个，村民小组总数由5544个撤并为2879个。5月20日，高邮市委、市政府召开全市乡镇区划调整工作会议，经江苏省政府和扬州市政府批准，由33个乡镇撤并为20个乡镇。8月26日，高邮市政府研究决定，高邮市经济技术开发区管理委员会更名为江苏省高邮经济开发区管理委员会，为市政府派出机构。
2000年第五次人口普查，全市总人口797752人，其中：高邮镇148382人，马棚镇47752人，龙虬镇42761人，车逻镇32342人，八桥镇21255人，卸甲镇68266人，汉留镇28203人，汤庄镇32420人，三垛镇56778人，甘垛镇35036人，横泾镇21173人，司徒镇20759人，临泽镇58969人，周巷镇32947人，周山镇26850人，界首镇32960人，郭集镇21113人，送桥镇25294人，天山镇21771人，菱塘回族乡22721人。
2002年，高邮市面积1962平方千米，其中建成区面积11.00平方千米；辖19个镇、1个乡：高邮镇、三垛镇、界首镇、临泽镇、八桥镇、送桥镇、横泾镇、汉留镇、车逻镇、郭集镇、卸甲镇、天山镇、汤庄镇、龙虬镇、马棚镇、甘垛镇、周巷镇、司徒镇、周山镇、菱塘乡回族乡，共有52个居委会、283个村委会。2003年，高邮市面积1962平方千米，其中建成区面积16.50平方千米；辖19个镇、1个乡，52个居委会、282个村委会。
2004年末，高邮市总人口274213户827104人，其中非农业人口217453人。辖19个镇、1个乡、1个省级经济开发区，52个社区、282个行政村，2769个村民小组、453个居民小组。（以下数据来源于《江苏省统计年鉴》）高邮镇39平方千米/184321人，龙虬镇89.37平方千米/43395人，马棚镇22.66平方千米/18711人，车逻镇28.44平方千米/33461人，八桥镇40平方千米/23103人，汉留镇42.01平方千米/30778人，汤庄镇46.33平方千米/34088人，卸甲镇136.84平方千米/68159人，三垛镇75.37平方千米/58066人，甘垛镇49.87平方千米/38978人，司徒镇74.16平方千米/22455人，横泾镇61.33平方千米/23193人，界首镇54.33平方千米/33490人，周山镇62.02平方千米/28273人，周巷镇78.30平方千米/32622人，临泽镇118.1平方千米/63696人，送桥镇47.50平方千米/25989人，郭集镇53.00平方千米/22063人，天山镇45.58平方千米/20112人，菱塘回族乡面积51平方千米/22151人。
2008年末，高邮市总面积1963平方千米，其中城市面积39.8平方千米，建成区面积20.95平方千米。户籍总人口270323户824010人，其中非农业人口274552人。辖19个镇、1个乡、1个省级经济开发区，51个社区、281个行政村，2876个村民小组、453个居民小组。
2009年末，高邮市总面积1962平方千米、总人口26.88万户、82.01万人。其中：高邮镇37.89平方千米/150477人，龙虬镇39.87平方千米/35656人，马棚镇22.66平方千米/18121人，车逻镇28.44平方千米/32260人，八桥镇40平方千米/22528人，汉留镇66.7平方千米/29707人，汤庄镇46.33平方千米/33415人，卸甲镇123.87平方千米/56890人，三垛镇75.37平方千米/56085人，甘垛镇88.39平方千米/38051人，司徒镇74.23平方千米/21683人，横泾镇61.33平方千米/22435人，界首镇85.8平方千米/33323人，周山镇62.02平方千米/27061人，周巷镇79.5平方千米/32401人，临泽镇118.1平方千米/60002人，送桥镇47平方千米/25410人，郭集镇53平方千米/22363人，天山镇45.58平方千米/20128人，菱塘回族乡52.42平方千米/23330人。（数据来源于《江苏省统计年鉴》）
2010年第六次人口普查，高邮市常住总人口744685人，其中：高邮镇162476人，龙虬镇31355人，马棚镇14855人，车逻镇29458人，八桥镇17447人，汉留镇24164人，汤庄镇26793人，卸甲镇49758人，三垛镇49473人，甘垛镇29555人，司徒镇16652人，橫泾镇15936人，界首镇29417人，周山镇19945人，周巷镇24062人，临泽镇44254人，送桥镇25222人，郭集镇23093人，天山镇20069人，菱塘回族乡21901人，城南经济新区15533人，经济开发区53267人。
2013年8月15日，《省政府关于调整高邮市部分行政区划的批复》（苏政复[2013]80号）：一、撤销高邮镇，以原高邮镇行政区域和卸甲镇所辖黄渡、十里2个村委会区域设立高邮街道办事处。街道办事处驻甘雨路8号。二、撤销马棚镇，以原马棚镇行政区域和龙虬镇所辖奥林、双庙、佛塔3个村委会区域设立马棚街道办事处。街道办事处驻凌波路30号。三、撤销八桥镇、卸甲镇，将原八桥镇、卸甲镇行政区域合并设立新的卸甲镇。镇人民政府驻原卸甲镇飞达大道北侧。四、撤销汤庄镇、汉留镇，将原汤庄镇、汉留镇行政区域合并设立新的汤庄镇。镇人民政府驻原汤庄镇双屏村（汤庄大道北侧）。五、撤销司徒镇、三垛镇，将原司徒镇、三垛镇行政区域合并设立新的三垛镇。镇人民政府驻原三垛镇少游路西侧（光明社区境内）。六、撤销横泾镇、甘垛镇，将原横泾镇、甘垛镇行政区域合并设立新的甘垛镇。镇人民政府驻原甘垛镇河口村。七、撤销周巷镇、临泽镇，将原周巷镇、临泽镇行政区域合并设立新的临泽镇。镇人民政府驻原临泽镇临兴路50号。八、撤销郭集镇、送桥镇、天山镇，将原郭集镇、送桥镇、天山镇行政区域合并设立新的送桥镇。镇人民政府驻原送桥镇官路村。 行政区划调整后，高邮街道办事处行政区域面积71.15平方公里，人口15.54万人，管理17个居委会、11个村委会；马棚街道办事处行政区域面积104.82平方公里，人口6.9万人，管理3个居委会、15个村委会；卸甲镇行政区域面积170.42平方公里，人口8.4万人，辖4个居委会、17个村委会；汤庄镇行政区域面积145.89平方公里，人口6.58万人，辖4个居委会、17个村委会；三垛镇行政区域面积188.6平方公里，人口8.24万人，辖6个居委会、21个村委会；甘垛镇行政区域面积149.39平方公里，人口6.42万人，辖3个居委会、16个村委会；临泽镇行政区域面积175.13平方公里，人口9.82万人，辖6个居委会、22个村委会；送桥镇行政区域面积150.4平方公里，人口6.98万人，辖3个居委会、17个村委会；龙虬镇行政区域面积66.54平方公里，人口2.83万人，辖2个居委会、11个村委会。