上城区自宋至清，分属钱塘县、仁和县管辖，民国初年属杭县管辖。民国十六年（1927年）置杭州市，上城区域分属城区、江干区。此后城区行政区域多次变化，直至杭州解放前夕，上城区分属第一区、第二区和第四区（即原江干区），建区公所。
1949年5月杭州解放后，改原第一区为上城区，第二区为中城区，第四区为江干区。1952年11月，将上城区的十五奎巷和六部桥2个公安派出所管辖范围（鼓楼至凤山门）划归江干区管辖。1954年8月，上城区设立9个街道。1957年6月撤销中城区，其管辖的金钱巷、马市街、皮市巷、青年路、岳王路5个街道划归上城区领导。
196O年4月30日改为上城人民公社，1961年10月恢复为上城区。1963年12月，将下城区的横河街道划归上城区领导。1969年4月至1972年12月，西湖区的南山街道划归上城区领导。
1997年1月1日，根据《杭州市人民政府关于调整杭州市市辖区行政区划的通知》，江干区的紫阳、望江、南星、闸口4个街道和四季青镇的近江、望江、玉皇3个行政村划归上城区管辖。上城区域面积从6.86平方千米扩大到18.3平方千米，常住人口从21万人增加到34万人，街道办事处从7个增加到11个。区政府驻惠民路。
1999年，经杭州市政府批准，上城区撤销涌金、湖滨、小营巷、横河、城站、清泰6个街道，新建湖滨、小营、城站、近江4个街道，调整清波、紫阳、南星街道行政区域界线及区内各街道之间的行政区域界线；同年，近江村、望江村和玉皇村撤村建居。1999年末，全区人口32.52万人。辖9个街道：湖滨街道、小营街道、城站街道、近江街道、清波街道、紫阳街道、望江街道、闸口街道、南星街道。共有138个居民区（比上年减少80个）。
2000年第五次人口普查，上城区总人口335060人，其中：清波街道32140人、湖滨街道32184人、小营街道45506人、城站街道39623人、南星街道31205人、紫阳街道45569人、望江街道65919人、闸口街道17704人、近江街道25200人。
2000年10月，全区138个居民区合并重组建立67个社区。2000年末，上城区人口31.86万人。辖9个街道，67个社区。2002年末，上城区面积18.1平方千米，人口31.46万人。
2003年5月22日，上城区调整街道行政区划，将9个街道撤并为6个街道：撤销小营、城站街道建制，设立小营街道；撤销望江、近江街道建制，设立望江街道；撤销南星、闸口街道建制，设立南星街道；同时对紫阳街道的行政管辖界线进行调整，将原望江街道海潮、木场巷社区，原南星街道新工、凤凰社区全部和紫花埠社区一部分，原近江街道江边社区一部分划入紫阳街道；保留湖滨、清波街道建制。2003年末，上城区辖6个街道：清波街道、湖滨街道、小营街道、南星街道、紫阳街道、望江街道。共有51个社区。2005年末，上城区总面积18.17平方千米，总人口36.2（一说31.79）万人。