明置镇雄军民府。因“夷俗武悍，地多雄关要寨，设流官知府经历、诸职，以镇抚之，此命名之义也”。即取“镇守雄关”之意。周时名屈流大雄甸。西汉建元六年（前135）为南广县，属犍为郡。东汉建安十九年（214）改置南昌县，属朱提郡。三国蜀汉延熙元年（238）置南广郡，属益州。西晋建武元年（304），废南广郡，属益州朱提郡南秦县。东晋至南朝梁属宁州朱提郡。北朝周属南宁州。隋开皇三年（583）改设协州，属南宁州总管府，不久废。唐武德元年（618）复置协州，属剑南道戎州。唐南诏国为芒布部，属拓东节度。宋为潼川府路芒布部，熙宁七年（1074）置西南番部都大巡检司。元至元十年（1273）置芒部路军民总管府，属云南行省；下辖益良州、强州。至元二十一年（1284），芒部路属乌撒乌蒙军民宣抚司，至元二十四年（1287）改属乌撒乌蒙宣慰司管军万户府。
明洪武十五年（1382）设芒部卫，相继改为芒部府，隶云南布政司，同年徙治纳冲南七里。洪武十六年（1383）正月，改隶四川布政司。洪武十七年（1384），升为芒部军民府，同年撤并强州、益良州。成化年间，芒部军民府徙治纳冲。正德十六年（1521）置白水江簸酬长官司，属芒部军民府。嘉靖五年（1526），援引“大雄”古名，改称镇雄军民府；升却佐寨置怀德长官司，升母响寨置威信长官司，升夷良寨置归化长官司，升却落角置安静长官司，均属镇雄军民府。万历三十七年（1609），镇雄军民府改称镇雄府。
清初袭明制，称镇雄土府，属四川省。雍正五年（1727）3月，改土归流，为镇雄府，划归云南省。雍正六年（1728）2月，降为散州往属于乌蒙府。雍正八年（1730）7月，乌蒙府更名为昭通府，属迤东道（治曲靖府）。清雍正九年（1731）始建县城。光绪三十四年（1908）10月，升为镇雄直隶州，属迤东道，彝良州同驻彝良，州判驻威信。民国2年（1913）改州为县，分置彝良县，镇雄县属滇中道。民国6年（1917），镇雄县析设威信行政区。民国18年（1929），裁滇中道，镇雄县直属省。民国31年（1942），镇雄县属云南省第一行政督察区（驻昭通县）。1950年，镇雄县解放后，属昭通专区。1970年，昭通专区改为昭通地区，镇雄县属昭通地区。2001年8月，昭通撤地设市，镇雄县属昭通市。
1996年，镇雄县辖13个镇、22个乡（其中4个民族乡）：乌峰镇、罗坎镇、雨河镇、大湾镇、牛场镇、五德镇、芒部镇、以勒镇、仁和镇、板桥镇、母享镇、泼机镇、黑树镇、杉树乡、碗厂乡、盐源乡、李子乡、木卓乡、花朗乡、茶木乡、坡头彝族苗族白族乡、花山乡、干沟乡、尖山乡、果珠彝族乡、堰塘乡、以古彝族苗族乡、坪上乡、塘房乡、林口彝族苗族乡、安尔乡、场坝乡、中屯乡、亨地乡、鱼洞乡。县政府驻乌峰镇。
2000年第五次人口普查，镇雄县常住总人口1097093人，其中：乌峰镇105172人，泼机镇66227人，黑树镇22153人，母享镇38530人，仁和镇14125人，大湾镇39955人，以勒镇37409人，板桥镇38092人，芒部镇35281人，雨河镇32681人，罗坎镇30559人，牛场镇33756人，五德镇42559人，中屯乡50741人，亨地乡26263人，鱼洞乡16176人，堰塘乡26154人，茶木乡17236人，花朗乡17921人，塘房乡37289人，尖山乡31549人，木卓乡21443人，李子乡22247人，干沟乡18518人，盐源乡26088人，碗厂乡18318人，杉树乡18703人，花山乡21982人，坪上乡30418人，安尔乡20269人，场坝乡34241人，以古乡14279人，果珠乡29926人，坡头乡23494人，林口乡37339人。
2002年，镇雄县总户数28.77万户、总人口123.86万人，其中：农业户数27.1万户、农业人口116.82万人。大多数属汉族，近10%属少数民族。辖13个镇、18个乡、4个民族乡：乌峰镇、泼机镇、黑树镇、母享镇、仁和镇、大湾镇、以勒镇、板桥镇、芒部镇、雨和镇、罗坎镇、五德镇、牛场镇、杉树乡、碗厂乡、盐源乡、李子乡、木卓乡、花郎乡、茶木乡、花山乡、干沟乡、尖山乡、堰塘乡、坪上乡、塘房乡、安尔乡、场坝乡、中屯乡、亨地乡、鱼洞乡、坡头彝族苗族白族乡、果珠彝族乡、以古彝族苗族乡、林口彝族苗族乡。共有234个村委会。
2004年5月10日，《关于镇雄县板桥镇更名为赤水源镇的批复》（云政复[2004]49号）：同意镇雄县板桥镇更名为赤水源镇。2006年，撤销亨地乡，其行政区域并入泼机镇，镇政府驻地不变；撤销李子乡，其行政区域并入罗坎镇；撤销干沟乡，其所辖干沟、大木坪、谷花3个村委会划归五德镇管辖，所辖铁炉、仓海2个村委会划归盐源乡管辖，所辖老街村委会划归罗坎镇管辖，行政区划调整后的罗坎镇管辖原罗坎镇、李子乡管辖的行政区域范围和原干沟乡的老街村委会，镇政府驻地不变；撤销茶木乡，其所辖茶木、团树、瓜果3个村委会划归以勒镇管辖，所辖龙洞村委会划归坡头彝族苗族白族乡管辖；撤销仁和镇及堰塘乡，原仁和镇所辖行政区域并入坡头彝族苗族白族乡，原堰塘乡所辖陇东、平桥2个村委会划归母享镇管辖，所辖新场、堰塘2个村委会划归坡头彝族苗族白族乡管辖，并将坡头彝族苗族白族乡改设为坡头镇，镇政府驻原坡头彝族苗族白族乡政府驻地；撤销安尔乡，其所辖安尔、小米多、麦车3个村委会划归以古彝族苗族乡管辖，所辖彭家寨、罗汉2个村委会划归场坝乡管辖，行政区划调整后，将以古彝族苗族乡改设为以古镇，镇政府驻原以古彝族苗族乡政府驻地；将场坝乡改设为场坝镇，镇政府驻原场坝乡政府驻地；将林口彝族苗族乡凉水村委会划归塘房乡管辖，并将塘房乡改设为塘房镇，镇政府驻原塘房乡政府驻地；将尖山乡布丈村委会划归赤水源镇管辖（省政府2006年1月20日批准）。
2006年，全县总人口126.18万人。辖16个镇、12个乡（其中2个民族乡）：乌峰镇、泼机镇、黑树镇、母享镇、大湾镇、以勒镇、赤水源镇、芒部镇、雨河镇、罗坎镇、牛场镇、五德镇、坡头镇、以古镇、场坝镇、塘房镇、中屯乡、鱼洞乡、花朗乡、尖山乡、木卓乡、盐源乡、碗厂乡、杉树乡、花山乡、坪上乡、果珠彝族乡、林口彝族苗族乡。共有10个居委会、234个行政村。县政府驻乌峰镇。
2010年第六次人口普查，镇雄县常住总人口1328371人，其中：乌峰镇132606人，泼机镇114216人，黑树镇26139人，母享镇56276人，大湾镇49133人，以勒镇64207人，赤水源镇58002人，芒部镇43102人，雨河镇40501人，罗坎镇70418人，牛场镇39112人，五德镇60651人，坡头镇62216人，以古镇30255人，场坝镇51934人，塘房镇55135人，中屯乡57726人，鱼洞乡19725人，花朗乡21565人，尖山乡28451人，木卓乡27775人，盐源乡36633人，碗厂乡21015人，杉树乡21635人，花山乡26285人，坪上乡39280人，果珠彝族乡35327人，林口彝族苗族乡39051人。
2012年8月30日，省政府批复同意撤销镇雄县木卓乡、坪上乡、碗厂乡、盐源乡、中屯乡，设立木卓镇、坪上镇、碗厂镇、盐源镇、中屯镇（云政复[2012]68号）。2013年4月22日，省政府批复同意撤销镇雄县乌峰镇，设立乌峰、南台、旧府3个街道办事处（云政复[2013]38号）。至此，全县辖3个街道、20个镇、7个乡（其中2个民族乡）：乌峰街道、南台街道、旧府街道、泼机镇、黑树镇、母享镇、大湾镇、以勒镇、赤水源镇、芒部镇、雨河镇、罗坎镇、牛场镇、五德镇、坡头镇、以古镇、场坝镇、塘房镇、中屯镇、木卓镇、盐源镇、碗厂镇、坪上镇、鱼洞乡、花朗乡、尖山乡、杉树乡、花山乡、果珠彝族乡、林口彝族苗族乡。县政府驻乌峰街道中山路19号。