五华区因境内五华山得名。13世纪中叶，元设云南行中书省，本区为省治中庆城（原鄯阐城）一部。14世纪后期，明军平滇，城区建造了设有“东南六门”的砖城，城西半部及南、西、北城关厢就在区内。民国年间，辖区内的五华山一直是云南军政首脑机构所在地。1928年8月1日，昆明市政公所改为昆明市政府，商埠第一、二两区不久改为第五、六区。区境为第三、第四区全部，第一、第二、第五区局部。1941年，市区扩建的第七第八两区的属地玉皇阁、莲花池等局部地段在本段。
1949年12月9日，昆明解放，辖区内的五华山为省政府及部分厅局驻地。1950年3月，中国人民解放军军事管制委员会成立，按原8个区建制接管，建立市、区两级人民政权。1951年，8个区并为5个区，其中第二、第三两个区和第四区大部、第一、第五两区局部在本区。1953年11月，区公所改制为人民政府，区境为第二、第四区，改制为县级政权。1956年9月，原第二、第四两区合并，以境内五华山而命名为五华区，五华区人民委员会正式成立，下设11个街道办事处，74个居民委员会和红莲、清泉、永联、近华、虹山5个乡人民政府。
1958年1月，市政府将五华区原辖的红莲、清泉、永联、近华、虹山5个近郊乡分别划归官渡、西山和清泉区。同年，街道办事处改称为人民公社，全区将11个街道办事处合并为3个人民公社。1962年，撤销人民公社建制，恢复城市街道办事处，全区设8个街道办事处。1979－1987年，经省、市政府批准，五华区先后设立了西坝、永昌、莲华、虹山4个街道办事处。
1996年，五华区面积16平方千米，人口约39.3万人。辖12个街道：华山街道、北门街道、西站街道、大观街道、武成街道、新村街道、崇仁街道、土桥街道、西坝街道、虹山街道、永昌街道、莲华街道。区政府驻崇仁街道。
2000年第五次人口普查，五华区常住总人口总人口413420人，其中：崇仁街道10210人，华山街道16690人，北门街道24720人，大观街道36655人，西站街道64293人，武成街道9823人，新村街道21196人，土桥街道33282人，西坝街道41641人，虹山街道18985人，永昌街道67200人，莲华街道68725人。
2004年区划调整前，五华区位于市区西半部，东与盘龙区相连，南、西南和东北与官渡区接壤，西、西北与西山区毗邻。东西宽3.55千米，南北长6.525千米。辖崇仁、武成、大观、华山、北门、土桥、西站、西坝、虹山、永昌、莲华、新村12个街道办事处，65个社区居民委员会。总面积15.96平方千米，人口42万人。
2004年6月3日，国务院批准（国函[2004]42号）调整昆明市市辖区行政区划：调整昆明市五华区、盘龙区、官渡区、西山区的行政区划。调整后，五华区辖北门、虹山、西站、华山、武成、西坝、大观、崇仁、莲华、新村、长春、小南、南强、黑林铺14个街道办事处和厂口乡、沙朗白族乡。区划调整后，五华区总面积397.86平方千米，人口81万人。
2004年10月，经昆明市政府批复，五华区将原来的14个街道整合为护国、大观、华山、龙翔、丰宁、莲华、红云、黑林铺和普吉9个街道；乡仍为2个，即：厂口乡和沙朗乡。2009年，撤销沙朗白族乡、厂口乡，设立沙朗街道、厂口街道。调整后，全区辖11个街道：华山街道、护国街道、大观街道、龙翔街道、丰宁街道、莲华街道、红云街道、黑林铺街道、普吉街道、沙朗街道、厂口街道。
2010年第六次人口普查，五华区常住总人口855521人，其中：华山街道81628人，护国街道32185人，大观街道55418人，龙翔街道48828人，丰宁街道92349人，莲华街道136461人，红云街道127434人，黑林铺街道86526人，普吉街道74604人，沙朗街道20132人，厂口街道14197人，昆明国家高新技术产业开发区85759人。
2011年，撤销沙朗街道、厂口街道，设立西翥街道，同时成立昆明西翥生态旅游试验区管委会。
2011年末，全区总面积380.5平方千米。常住人口85.6万人；户籍人口60.5万人，其中农业人口52676人，少数民族82011人。辖护国、大观、华山、龙翔、丰宁、莲华、红云、黑林铺、普吉、西翥等10个街道，88个社区，214个村（居）民小组。