“阿克苏”，因水得名。突厥语，因水源来自冰山溶雪而得名，意为冰山雪水。维吾尔语直译为白水，即清水之意。今阿克苏地区，乃古代龟兹国（今库车）、姑墨国（今阿克苏）、温宿国（今乌什）、尉头国（今阿合奇）地。秦朝属西域城廓诸国。汉神爵二年（公元前60年）在西域设置都护府，治所乌垒城（今轮台县策大雅），龟兹、姑墨、温宿、尉头诸国统辖于西域都护府。西域都护府后迁到它乾城（今库车牙哈乡），后又迁到延城。
唐朝称陇右道西部。公元647年设龟兹都督府。次年唐迁安西都护府于龟兹，同时将焉耆、龟兹、于阗、疏勒四镇隶属于安西都护府，史称“安西四镇”。北宋时龟兹等属高昌回鹘王国。明朝时，现阿克苏地区属蒙古朵豁刺惕部。清平定准噶尔叛乱后，于乾隆二十七年（1762年）设伊犁将军，在南疆分设阿克苏、乌什、库车等办事大臣，总属喀什参赞大臣－－伊犁将军。光绪十年（1884年）新疆建省，设阿克苏道，辖温宿直隶州、库车直隶厅、乌什直隶厅和焉耆府，拜城与赛里木合并成立拜城县。
1884年始建今阿克苏城，次年，镇道官迁至阿克苏。光绪二十八年（1902年）温宿直隶州升为府，由巡检改设温宿县，库车直隶厅改设直隶州，分设沙雅县，乌什直隶厅改设直隶州。1913年，温宿府改设阿克苏县，库车直隶州改设库车县，乌什直隶州改设乌什县，1915年且末县划归阿克苏道管辖。1919年设柯坪县佐。1930年从阿克苏县析出成立阿瓦提县，正式成立柯坪县，从库车县析出成立托克苏县。1941年改为新和县。
1950年成立阿克苏行政督察专员公署，1955年改为阿克苏区专员公署。1978年成立阿克苏地区行政公署。1983年8月将阿克苏县改为阿克苏市。
1996年，阿克苏地区面积13.2万平方千米，人口约185.7万人，有维吾尔、汉、回、柯尔克孜等37个民族，其中维吾尔族占76%。行政公署驻阿克苏市。辖阿克苏市和库车、沙雅、新和、拜城、温宿、乌什、柯坪、阿瓦提8县。驻有新疆生产建设兵团农一师。
2000年第五次人口普查，阿克苏地区常住总人口2141745人。其中：阿克苏市561822人、温宿县219219人、库车县388593人、沙雅县202992人、新和县139806人、拜城县203665人、乌什县177410人、阿瓦提县209654人、柯坪县38584人。
2003年，阿克苏地区总面积128097.39平方千米，总人口2193375人。辖1市8县，即：阿克苏市、温宿县、库车县、沙雅县、新和县、拜城县、乌什县、阿瓦提县、柯坪县。地区行政公署驻阿克苏市。新疆生产建设兵团农一师及所属阿拉尔市和16个团场分布在地区境内。
2010年第六次人口普查，阿克苏地区常住总人口2370809人，其中：阿克苏市535657人，温宿县233933人，库车县462588人，沙雅县257502人，新和县172064人，拜城县229252人，乌什县197990人，阿瓦提县237562人，柯坪县44261人。
2013年1月23日，《新疆维吾尔自治区人民政府关于同意阿克苏市、阿瓦提县、柯坪县部分行政区划调整及设立金银川镇的批复》（新政函[2013]17号）：同意将阿克苏市802.733平方公里、阿瓦提县474.208平方公里、柯坪县61.798平方公里区域（共1338.739平方公里）划归阿拉尔市管辖，设立金银川镇，镇政府驻一师一团团部。