南开区位于天津市区的西南部，原系旧城南开洼地带，有南开之称。民国十七年（1928），今南开区境隶属天津特别市一、二区和天津县。1947年8月，天津市将第七区部分辖域划出增设第十一区。1952年10月更名为第七区，1956年1月1日正式定名为南开区。1966年更名为东方红区。1968年1月23日恢复南开区名称。
1958年9月20日，原西郊区所属的大稍直口、杨庄子、中北斜、李楼、古佛寺、张家窝、郭村、辛院、大任庄、大芦北口、李七庄、王顶堤12个乡，47个农业社并入南开区。区辖范围：北至南马路，西关大街，经原红桥区和西郊区交界，沿子牙河至市边界狗尾巴村；东至西马路，南门外大街，卫津，卫津河，赤龙河；西南至静海县交界。
1960年1月15日，将静海县所属的杨柳青公社划归南开区；7月4日，将红桥区线河村划入南开区，受林业科学研究所领导；7月9日，将红桥区所属刘家房子、杨家咀、刘家码头、李家房子、隐贤村划归南开区，并入杨柳青农场；10月14日，将南开区所属的卫南公社（王顶堤管区除外）和津西公社的郭村、张家窝及杨柳青的小甸3个管理区划归和平区，将和平区所属的古楼西、东北角、东南角3个公社划入南开区。
1962年2月1日，将南开区所辖的线河村划归北郊区；原西郊区划入部分仍划归西郊区；运河南岸的三元村及附近地区划归南开区。并对南开区与红桥区的界线进行了适当的调整，将南北横堤以东的杨庄子、前园和部分工厂仓库区域划归红桥区。调整后的南开区所辖范围北至老铁桥大街，北马路，西关大街，墙子河，南运河，大园和小园村南；西至小稍直口和李家园村边至铁路（陈塘庄支线），顺铁路向南至王顶堤村北，市委党校西侧围墙：南至水上公园南路，天然冰第一经理部南侧水渠和南马路，兴安路；东至海河，南门外大街，卫津路，卫津河。全区土地面积32平方千米，人口46万人。
1981年2月24日，将原南开区所属的北起聂公桥，东至卫津河，西至津盐公路的三角地区划入河西区。
1986年，全区面积30平方千米，人口61万人。区政府在南开二马路。辖炮台庄、东甡里、六合市场、蓄水池、西营门外、向阳路、兴业里、万德庄、东北角、南门西、西北角、西南角、东南角、西门南、嘉陵道、澄江路、八里台、王顶堤、凌庄子19个街道，356个居委会。
1996年，全区面积38.8平方千米，人口约72.5万人，其中少数民族人口1.8万人。辖18个街道：鼓楼南街道、炮台庄街道、八里台街道、学府街道、鼓楼北街道、向阳路街道、嘉陵道街道、西门南街道、兴业里街道、西营门外街道、凌庄子街道、东牲里街道、六合市场街道、澄江路街道、蓄水池街道、万德庄街道、王顶堤街道。区政府驻西营门外街。
2000年，南开区辖12个街道：长虹街道、鼓楼街道、广开街道、万兴街道、学府街道、向阳路街道、嘉陵道街道、王顶堤街道、八里台街道、体育中心街道、兴南街道、华苑街道。
2000年第五次人口普查，南开区总人口860104人，其中：长虹街道63937人、鼓楼街道72184人、兴南街道41142人、广开街道48820人、万兴街道127814人、学府街道102133人、向阳路街道108829人、嘉陵道街道83556人、王顶堤街道115911人、八里台街道42323人、体育中心街道27184人、华苑街道26271人。
2003年，重新划分调整社区1个，社区由237个调整为210个，居委会规模平均为1194户。2006年八里台街道更名为水上公园街道（津民复[2006]20号）。2009年将214个社区调整为170个，社区规模平均2021户左右；全区户籍人口84.41万人。