定边，为“底定边疆”之意。据《陕西通志》：“定边本明定边堡，盖取底定边疆之意。县因堡名也。”北魏神（鹿加）元年（428年）平赫连昌后，于今定边县设大兴郡。太和十二年（488年）于东境设新 （即国字）县，西魏大兴郡改名五原郡。北周五帝时置大兴县，为大兴郡治。隋开皇三年（583年）废郡、县。北宋元符二年（1099年）筑定边城，后置军。政和六年（1116年）置定边县，为军治。故治在今吴起县西北铁边城镇。
明正统二年（1437年）于今址设定边营，取底定边远地方之意。清雍正九年（1731年）改设定边县，属延安府。1913年属榆林道。1928年直属省。1937年于县设陕甘宁边区三边专署，后改为三边分区【一说，1936年南部山区解放，曾属陕甘宁边区“三边分区”管辖。全国解放后，安边县并入定边县】。1949年属陕北行政区。1950年属榆林专区。1969年属榆林地区。1999年属榆林市。
1996年，定边县面积6920平方千米，人口约28.2万人。辖4镇26乡：定边镇、红柳沟镇、砖井镇、安边镇、贺圈乡、盐场堡乡、周台子乡、白泥井乡、海子梁乡、石洞沟乡、郝滩乡、堆子梁乡、白湾子乡、油房庄乡、纪畔乡、王盘山乡、姬塬乡、冯地坑乡、堡子湾乡、刘峁塬乡、武峁子乡、杨井乡、黄湾乡、学庄乡、新安边乡、胡尖山乡、张崾崄乡、白马崾崄乡、罗庞塬乡、樊学乡。县政府驻定边镇。
1997年，贺圈乡改为贺圈镇，自湾子乡改为白湾子镇，自泥井乡改为白泥井镇，杨井乡改为杨井镇，堆子梁乡改为堆子梁镇，新安边乡改为新安边镇，姬塬乡改为姬塬镇。调整后，定边县辖11个镇、19个乡。
2000年第五次人口普查，定边县常住总人口285416人，其中：定边镇54996人、贺圈镇19850人、红柳沟镇13682人、砖井镇16649人、白泥井镇9475人、安边镇18736人、堆子梁镇10268人、白湾子镇7666人、姬塬镇3859人、杨井镇9622人、新安边镇6036人、盐场堡乡5391人、周台子乡5996人、海子梁乡7271人、石洞沟乡15933人、郝滩乡16406人、油房庄乡9243人、纪畔乡4986人、王盘山乡3875人、冯地坑乡4325人、堡子湾乡3378人、刘峁塬乡2865人、武峁子乡5750人、黄湾乡6168人、学庄乡6440人、胡尖山乡2747人、张要先乡3375人、白马要先乡3713人、罗庞塬乡2644人、樊学乡4071人。
2001年，撤销海子梁乡并入白泥井镇，撤销刘峁塬乡、堡子湾乡并入姬塬镇，撤销罗庞塬乡，并入张崾先乡，撤销胡尖山乡并入学庄乡。调整后，定边县辖11个镇、14个乡：定边镇、贺圈镇、红柳沟镇、砖井镇、白泥井镇、安边镇、堆子梁镇、白湾子镇、姬塬镇、杨井镇、新安边镇、盐场堡乡、周台子乡、石洞沟乡、郝滩乡、油房庄乡、纪畔乡、王盘山乡、冯地坑乡、武峁子乡、黄湾乡、学庄乡、张要先乡、白马要先乡、樊学乡。
2003年，定边县辖定边镇、贺圈镇、红柳沟镇、砖井镇、白泥井镇、安边镇、堆子梁镇、白湾子镇、姬塬镇、杨井镇、新安边镇11个镇和盐场堡乡、周台子乡、石洞沟乡、郝滩乡、油房庄乡、纪畔乡、王盘山乡、冯地坑乡、武峁子乡、黄湾乡、学庄乡、张崾先乡14个乡，共有334个村委会、7个社区。
2010年第六次人口普查，定边县常住总人口319370人，其中：定边镇99732人，贺圈镇28096人，红柳沟镇10228人，砖井镇15351人，白泥井镇17861人，安边镇16158人，堆子梁镇7279人，白湾子镇7825人，姬塬镇11341人，杨井镇9480人，新安边镇6283人，盐场堡乡4228人，周台子乡3966人，石洞沟乡11437人，郝滩乡14469人，油房庄乡8533人，纪畔乡5082人，王盘山乡4433人，冯地坑乡7843人，武峁子乡5403人，黄湾乡5813人，学庄乡5712人，张要先乡5448人，白马要先乡3001人，樊学乡4368人。
2011年，撤销黄湾乡并入砖井镇，撤销白马崾先乡、张崾先乡合并设立张崾先镇，撤销王盘山乡、樊学乡合并设立樊学镇，撤销武峁子乡并入杨井镇，撤销周台子乡、盐场堡乡合并设立盐场堡镇。2011年12月29日，省民政厅批复同意撤销郝滩乡，设立郝滩镇。调整后，定边县辖15个镇、5个乡：定边镇、贺圈镇、红柳沟镇、砖井镇、白泥井镇、安边镇、堆子梁镇、白湾子镇、姬塬镇、杨井镇、新安边镇、张崾崄镇、樊学镇、盐场堡镇、郝滩镇、石洞沟乡、油房庄乡、纪畔乡、冯地坑乡、学庄乡。
2012年末，定边县面积6821.3平方千米，户籍人口336744人，常住人口31.91万人。2013年末，定边县辖15个镇、5个乡，共有6个社区、336个行政村，县政府驻定边镇。
2015年，撤销定边镇，设立定边街道；撤销纪畔乡，并入贺圈镇。调整后，定边县辖1个街道、14个镇、4个乡。