区名从“龙马潭”得名。清朝常明、杨芳灿等纂修《四川通志》卷百六十八：唐朝王昌于梓州遇落魄仙，落魄仙姓张。后王昌入泸州，落魄仙呼昌为“易元子”，授以道术，取马送昌归至家，马化龙入潭。昌后遂仙去。
1995年12月24日，国务院批准（国函[1995]132号）设立泸州市龙马潭区；龙马潭区辖原市中区的小市、高坝2个街道办事处和罗汉、鱼塘2个镇，泸县的石洞、胡市、特兴3个镇和安宁、金龙2个乡；区政府驻新街子街。1996年1月26日，四川省人民政府（省府发[1996]39号）批准，设立泸州市龙马潭区，辖原市中区罗汉镇、鱼塘镇、小市街道办事处、高坝厂区办事处和原泸县的胡市镇、石洞镇、特兴镇、金龙乡、安宁乡。7月1日，龙马潭区机关对外办公。9月29日，第一届区人民政府产生。
区境自西汉建元六年（公元前135年）以来，一直是江阳县、泸州、泸川县属地。清雍正七年（1729年）分别为泸州本属一城四乡管辖。宣统二年（1910年），小市属城厢，特凌（今特兴）属安贤乡，奇桠（齐家）、来龙、金龙、官渡、胡市属会文乡，石洞、双碑、永寿属麟现乡，罗汉属里仁乡。民国23年（1934年），泸县设42镇乡，小市属中城镇，特兴属特兆镇，金龙属牛滩乡，来龙、官度属来龙镇，胡市、奇桠属胡市乡，嘉祥、双加属石洞镇，罗汉为罗汉乡。民国26年（1937年），泸县设6个区，小市属第一区，罗汉、特兴属第三区，来奇镇、金牛乡、胡市乡、官渡镇属第五区。
1950年7月，泸州为川南行署辖市，下辖一、二、三区和南北2城镇，一区人民政府驻小市。同年11月调整区划，并将人民政府改称区公所，一区区公所驻小市。1952年，全市调整辖区，一区区公所改驻罗汉。5月，南北城2镇合并成立一区人民政府，将原有3个区划为4个，二区人民政府驻小市，四区人民政府驻罗汉。1952年8月，川南行署撤销后，小市、罗汉属泸州市。是年泸县设19个区，特兴镇及长春、走马、奎峰、龙溪等乡属第一区，区公所驻特兴（后迁兆雅）；石洞镇及双加、高山、嘉祥、安宁、永寿等乡属第七区，区公所驻石洞；胡市镇及来龙、来寺、新龙、桥头、金龙、三夹、官渡等乡属第十四区，区公所驻胡市。
1958年10月，泸县建65个公社，合并一些小乡，区建制调为11个：特兴公社属兆雅区，石洞、金龙、官渡、来龙、太平、胡市公社属石洞区。1959年，将石洞、双加、永寿、安宁及云龙、毛坝6个公社合并成立泸县直属“红旗人民公社”，不久恢复小公社。1982年撤销公社，恢复乡镇建制。1985年，特兴、奎峰乡属兆雅区，石洞镇和永寿、安宁、双加乡属石洞区，胡市镇和齐家（奇桠）、来龙、官渡、金龙乡属胡市区。1992年，撤销石洞、胡市区和奎峰、长安、特兴、双加、永寿、官渡、来龙、齐家乡，设石洞、胡市、特兴3镇，保留金龙、安宁2乡。
1996年，龙马潭区面积340.8平方千米，人口约29.1万人，辖2街道5镇2乡，区政府驻小市街道（新街子街74号）。
1999年4月26日，安宁乡撤乡建镇。2000年，将石洞镇的双加片区和特兴镇的长安片区析出，分别建立双加镇、长安乡。并在城北新区新建红星、莲花池2个街道办事处。至此，全区辖4个街道、7个镇、2个乡（其中高坝厂区街道与罗汉镇实行两块牌子、一套人马）。
2000年第五次人口普查，龙马潭区常住总人口291301人，其中：小市街道32256人，高坝街道25279人，红星街道26113人，莲花池街道10578人，罗汉镇16145人，鱼塘镇21431人，石洞镇36996人，胡市镇25490人，特兴镇20721人，安宁镇26033人，双加镇21299人，金龙乡17322人，长安乡11638人。
2002年末，全区面积332．64平方千米，总人口31.5万人，其中非农业人口10.44万人，辖3个街道、7个镇、2个乡、1个厂区，131个行政村、36个社区，区政府驻小市转角店。
2003年11月，区政府驻地迁至龙马大道羊大山。2003年末，全区面积340.8平方千米，总人口31.9613万人，其中非农业人口11.14万人（占34.9％），辖3个街道、7个镇、2个乡、1个厂区，131个行政村、37个社区，区政府驻龙马大道。
2004年，将原来的131个村、38个社区调整为58个村、39个社区，村级建制减少56%。年末，龙马潭区辖3个街道、1个厂区（小市、高坝厂区、红星、莲花池）、7个镇（罗汉、鱼塘、石洞、胡市、特兴、安宁、双加）、2个乡（金龙、长安），58个行政村、39个社区。全区面积340.8平方千米，总人口32.4万人，其中非农业人口11.58万人。
2007年末，全区户籍人口336032人，其中农业208338人，非农127694人。有蒙、回、藏、满、苗、壮等25个少数民族共1138人，占总人口0.34%，其中回族545人。
2010年第六次人口普查，龙马潭区常住总人口344601人，其中：小市街道39914人，高坝厂区24475人，红星街道71701人，莲花池街道27227人，罗汉镇15668人，鱼塘镇21136人，石洞镇35128人，胡市镇21969人，特兴镇18733人，安宁镇25230人，双加镇18847人，金龙乡14163人，长安乡10410人。
2013年末，全区面积333平方千米，人口35.74万人，辖3个街道、1个厂区办事处、7个镇、2个乡，43个社区、46个行政村。
2014年，省政府（川府民政[2014]26号）批复同意撤销罗汉镇、鱼塘镇、安宁镇，设立罗汉街道、鱼塘街道、安宁街道；撤销金龙乡、长安乡，设立金龙镇、长安镇。调整后，全区辖6个街道、1个厂区办事处、6个镇。