秦置盱台[Yi]县，东汉改盱眙县。许慎《说文》曰：“张目为盱，举目为眙，城居山上，可以瞻远，故名。”西晋徐州临淮国曾建都盱眙，东晋改设盱眙郡，隋为盱眙县。南宋时设盱眙军，后称招信军。元以后改设盱眙县。1955年由安徽省划归江苏省。
1996年，盱眙县面积2482.7平方千米，人口70万人。辖6个镇、24个乡：盱城镇、旧铺镇、马坝镇、官滩镇、桂五镇、管镇镇、淮河乡、仁集乡、龙山乡、洪山乡、古桑乡、黄花塘乡、河桥乡、穆店乡、马庄乡、东阳乡、仇集乡、高桥乡、鲍集乡、兴隆乡、铁佛乡、肖嘴乡、维桥乡、新街乡、十里营乡、张洪乡、水冲港乡、古城乡、观音寺乡、王店乡。县政府驻盱城镇。
2000年，将盱眙县东阳乡的永丰村、瓦地村及马坝镇的楼庄村划归金湖县戴楼乡管辖；撤销张洪乡，并入旧铺镇。调整后，盱眙县辖9个镇、10个乡。
2000年第五次人口普查，盱眙县总人口712499人，其中：盱城镇105425人，官滩镇36068人，马坝镇60021人，桂五镇32333人，旧铺镇34097人，管镇镇30225人，河桥镇35485人，鲍集镇45888人，黄花塘镇31645人，维桥乡23129人，仇集乡29377人，王店乡34174人，古桑乡22492人，穆店乡25621人，观音寺乡31994人，淮河乡27682人，仁集乡31025人，兴隆乡29614人，铁佛乡31744人，三河农场11442人，淮化集团3018人。
2004年末，盱眙县总人口73.98万人。辖14个镇、5个乡。盱城镇面积92.60平方千米，人口115769人。马坝镇面积189.57平方千米，人口65900人。官滩镇面积95.73平方千米，人口34820人。旧铺镇面积149.79平方千米，人口35623人。桂五镇面积173.93平方千米，人口33706人。管镇镇面积49.28平方千米，人口31800人。河桥镇面积176.12平方千米，人口36721人。鲍集镇面积119.50平方千米，人口49250人。黄花塘镇面积131.21平方千米，人口30848人。明祖陵镇面积90.98平方千米，人口32965人。铁佛镇面积98.81平方千米，人口33804人。淮河镇面积108.95平方千米，人口28220人。仇集镇面积167.76平方千米，人口31196人。观音寺镇面积121.97平方千米，人口32560人。维桥乡面积74.45平方千米，人口22720人。木店乡面积102.70平方千米，人口26746人。王店乡面积159.58平方千米，人口34494人。古桑乡面积93.13平方千米，人口21160人。兴隆乡面积89.80平方千米，人口32300人。（数据来源于《江苏省统计年鉴》）
2009年末，盱眙县总面积2493平方千米、总人口21.73万户、75.95万人。盱城镇面积107平方千米、人口120142人，马坝镇面积195平方千米、人口62526人，官滩镇面积134.25平方千米、人口37188人，旧铺镇面积149.79平方千米、人口35136人，桂五镇面积158.5平方千米、人口36649人，管镇镇面积67.5平方千米、人口32300人，河桥镇面积160.35平方千米、人口36620人，鲍集镇面积132平方千米、人口50976人，黄花塘镇面积131.21平方千米、人口32385人，明祖陵镇面积135平方千米、人口34254人，铁佛镇面积108平方千米、人口35021人，淮河镇面积108.95平方千米、人口30145人，仇集镇面积165.56平方千米、人口31009人，观音寺镇面积121.97平方千米、人口30715人，维桥乡面积72.6平方千米、人口23861人，穆店乡面积102.7平方千米、人口27309人，王店乡面积159.58平方千米、人口36660人，古桑乡面积93.1平方千米、人口21966人，兴隆乡面积101平方千米、人口32585人。（数据来源于《江苏省统计年鉴》）
2015年5月18日，省政府（苏政复[2015]41号）批复同意：撤销盱城镇、古桑乡、王店乡，以原盱城镇的新湾、赵岗、雨露、新华、严岗、城北、城中、城南、五墩、沙岗、宣化、石牛、果园、林柴场14个居委会区域设立盱城街道，街道办事处驻城中居委会淮河东路37号；将原盱城镇的太和、友法、毛营3个居委会区域，与维桥乡漫岗村委会以及桃园村委会的6个村民小组、穆店乡团结村委会的6个村民小组、原古桑乡三塘村委会区域合并，设立太和街道，街道办事处驻太和居委会铁山路；以原古桑乡古桑居委会和季安、白虎、磨涧、石龙、龙潭、关帝、佛窝7个村委会区域，设立古桑街道，街道办事处驻古桑街132号；以原王店乡行政区域设立天泉湖镇，并将桂五镇宝塔村划归天泉湖镇管辖，天泉湖镇人民政府驻王店街50号。调整后，盱眙县政府驻盱城街道十里营大街86号。盱城街道面积74.58平方公里，人口14.02万人，管理14个居委会；太和街道面积44.8平方公里，人口7.9万人，管理3个居委会、2个村委会；古桑街道面积79.36平方公里，人口2.22万人，管理1个居委会、7个村委会；天泉湖镇面积174.42平方公里，人口3.94万人，辖2个居委会，14个村委会；桂五镇面积161.06平方公里，人口3.5万人，辖2个居委会，11个村委会；维桥乡面积60.79平方公里，人口2.19万人，辖1个居委会、6个村委会；穆店乡面积107.11平方公里，人口2.94万人，辖10个村委会。