古为梁州东域。西周、春秋为麇国之地，战国属楚。秦为汉中郡的锡县。汉于境内增置长利县，与锡县同属汉中郡；东汉时省长利入锡县。三国魏时于境西甲河上游要津（即今上津地）置平阳县，隶魏兴郡。西晋太康元年（280年）改平阳为兴晋，复长利与锡县并存，仍隶魏兴郡，东晋及南朝刘宋时未变。梁置上津县。隋义宁二年（公元618年）复置长利县。
唐贞观元年（627年）以上津属商州，隶山南西道，省长利入郧乡、省锡县入丰利，隶山南东道。北宋以锡义山之西为上津县，隶商州，属永兴军路，以东为郧乡，隶西南路。南宋划上津归金州，属利州路。元省上津县为上津镇，隶商州。至元十四年（1277年）改郧乡为郧县，隶襄阳路的均州。
明洪武八年（1375年）复置上津县，属襄阳府；成化十二年（1476年）分郧县的武阳五里、上津的津阳四里置郧西县，以位于郧县以西得名，属郧阳府。清顺治十六年（1659年）省上津入郧西，属郧阳府。民国初年郧西属襄阳道。民国二十一年（1932年）隶湖北省第十一行政区督察区。民国二十五年（1936年）隶湖北省第八行政督察区。
1947年11月16日郧西县城解放，是湖北省解放最早的县，设郧西县民主政府。1949年5月属陕西省两郧专区。1950年属湖北省郧阳专区。1952年撤销郧阳专区并入襄阳专区，郧西属之。1965年恢复郧阳专区，郧西仍属郧阳地区（后改地区）。1994年郧阳地区与十堰市合并，为十堰市所辖。
1996年，郧西县面积3509平方千米，人口约51万人。辖7镇18乡：城关镇、土门镇、上津镇、店子镇、夹河镇、羊尾镇、观音镇、寺沟乡、茅坪乡、香口乡、六斗乡、槐树乡、关防乡、湖北口回族乡、景阳乡、泥沟乡、六郎乡、黑虎乡、涧池乡、马鞍乡、五顶乡、童袁乡、河夹乡、安家乡、三官洞乡。县政府驻城关镇。
2000年第五次人口普查，郧西县总人口492015人，其中（9个镇、15个乡）：城关镇61357人，土门镇27879人，上津镇29103人，店子镇26306人，夹河镇23450人，羊尾镇23505人，观音镇27813人，马安镇23135人，河夹镇20826人，茅坪乡8642人，香口乡20275人，六斗乡8265人，槐树乡7280人，关防乡17893人，湖北口回族乡24518人，景阳乡18416人，泥沟乡16124人，六郎乡28659人，黑虎乡13101人，涧池乡19176人，五顶乡14096人，童元乡14202人，安家乡11319人，三官洞乡6675人。
2004年末，郧西县总人口444008人。辖城关、土门、上津、店子、夹河、羊尾、观音、马安、河夹9个镇，香口、关防、景阳、六郎、涧池、安家和湖北口回族7个乡，10个居委会、291个村委会。
2005年末，郧西县辖9个镇、6个乡、1个民族乡：城关、土门、上津、店子、夹河、羊尾、观音、马安、河夹9个镇，香口、关防、景阳、六郎、涧池、安家6个乡，湖北口回族乡。共有10个居委会、280个村委会。
2010年第六次人口普查，郧西县常住总人口447482人，其中：城关镇93805人，土门镇24150人，上津镇28813人，店子镇24327人，夹河镇30246人，羊尾镇19118人，观音镇32135人，马鞍镇23776人，河夹镇25261人，香口乡22532人，关防乡16882人，湖北口回族乡21425人，景阳乡28423人，六郎乡25590人，涧池乡14509人，安家乡9712人，槐树林乡4250人，三官洞乡2528人。