西周初为陈国地。1965年设周口专区，后改周口地区。1996年，周口地区面积11637平方千米，人口约985万人，行政公署驻周口市，辖周口、项城2市和扶沟、西华、商水、太康、鹿邑、郸城、淮阳、沈丘8县。
2000年6月8日，国务院批准：（1）撤销周口地区和县级周口市，设立地级周口市。市人民政府驻新设立的川汇区。（2）周口市设立川汇区，以原县级周口市的行政区域为川汇区的行政区域。区人民政府驻老街。（3）周口市辖原周口地区的商水县、淮阳县、太康县、鹿邑县、西华县、扶沟县、沈丘县、郸城县和新设立的川汇区。原周口地区的项城市由河南省直辖。
2000年第五次全国人口普查，周口市总人口9741283人；川汇区323738人、扶沟县666779人、西华县820319人、商水县1093686人、沈丘县1079278人、郸城县1151994人、淮阳县1229357人、太康县1254680人、鹿邑县1068984人、项城市1052468人。
2005年，周口市乡镇行政区划调整情况：川汇区撤销蔬菜乡、南郊乡、搬口乡，分别设立相应街道办事处（城东、城南、城北、搬口4个街道）。项城市撤销秣陵镇、老城乡，设立新的秣陵镇，秣陵镇政府驻北关居委会。2005年11月16日，原属于太康县的4个行政村（张集乡陈老家村、陈小庄、太康寺村、中营子村）和原属于鹿邑县的2个行政村（辛集乡孔集村和唐集乡张老一村）正式归属淮阳县四通镇所管辖，四通镇新增土地8平方千米、人口10000多人。2005年末，周口市辖1个市辖区、8个县，代管1个县级市；全市共有9个街道、85个镇、91个乡。
2011年6月13日，河南省民政厅（豫民行批[2011]58号）批复，经河南省政府批准，同意将淮阳县许湾乡整建制划归周口市川汇区管辖。2012年8月17日，河南省民政厅（豫民行批[2012]9号）批复：经河南省政府批准，同意周口市将川汇区太昊路街道办事处的冯庄、柴堂2建制村划归商水县城关乡管辖（10月23日周口市政府下发《关于调整川汇区和商水县行政区划的通知》）。