1950年设毕节专区，专署驻毕节县。辖毕节、大定、金沙、黔西、织金、纳雍、水城、威宁、赫章等9县。1954年11月11日威宁县改设威宁彝族回族苗族自治区。1955年威宁彝族回族苗族自治区改为威宁彝族回族苗族自治县。1958年大定县改名为大方县。1965年设水城特区（驻川兴寨）。毕节专区辖8县、1自治县、1特区。
1970年毕节专区改称毕节地区。将水城县并入水城特区，划归六盘水地区领导。毕节地区辖7县、1自治县。1993年，撤销毕节县，设立毕节市（县级），以原毕节县的行政区域为毕节市的行政区域。
2000年第五次人口普查，毕节地区总人口6327471人。其中：毕节市1128230人、大方县851729人、黔西县697075人、金沙县496063人、织金县825350人、纳雍县661772人、威宁彝回苗族自治县1056009人、赫章县611243人。
2003年末，毕节地区总人口712.17万人，其中非农业人口43.65万人。辖1个县级市、7个县（其中1个自治县），共有98个镇、6个街道、146个乡（其中77个民族乡），186个居委会、4016个村委会。
2007年9月，省政府批准成立百里杜鹃风景名胜区管委会，为毕节地委、行署派出的正县级机构，管辖范围包括大方县的大水彝族苗族布依族乡、普底彝族苗族白族乡和黔西县的金坡苗族彝族满族乡、仁和彝族苗族乡。
2007年末，毕节地区总面积26853平方千米，总人口734.27万人，辖8个县（市）、1个管委会（其中，县级市1个，自治县1个，管委会1个），98个镇、6个街道、146个乡（其中77个民族乡），99个居委会、65个社区、3934个行政村。
2010年第六次人口普查，毕节地区常住总人口6537498人，其中：毕节市1137383人，大方县776324人，黔西县695947人，金沙县560575人，织金县784119人，纳雍县670272人，威宁彝族回族苗族自治县1263521人，赫章县649357人。2010年末，毕节地区常住人口654.57万人。
2011年2月18日，毕节双山新区正式挂牌成立，管辖范围包括毕节市的梨树镇、岔河镇和大方县的双山镇、响水乡和文阁乡的三元、常丰、太河、瓦厂四个村。同年，贵州省政府批准成立毕节经济开发区（省级经济开发区），代管毕节市的小坝镇。
2011年10月22日，《国务院关于同意贵州省撤销毕节地区设立地级毕节市的批复》（国函[2011]130号）：一、同意撤销毕节地区和县级毕节市，设立地级毕节市，市人民政府驻新设立的七星关区碧阳大道518号。二、毕节市设立七星关区。以原县级毕节市的行政区域为七星关区的行政区域。区人民政府驻市东街道东升路1号。三、毕节市辖大方县、黔西县、金沙县、织金县、纳雍县、赫章县、威宁彝族回族苗族自治县和新设立的七星关区。
2011年末，毕节市面积26853平方千米，户籍人口851.73万人，常住人口652万人，其中少数民族171.24万人，辖8个县区、1个管委会，10个街道、101个镇、142个乡（其中77个民族乡），135个社区、3603个行政村。【注：黔西县乡镇街道行政区划调整已获批，时未实施，全市实际共有6个街道、98个镇、146个乡（其中77个民族乡）】