安西县在历史上因其生产蜜瓜独具特色，在春秋时期就谓之瓜州。初唐时期，瓜州被作为行政建制的名称正式沿用。到明洪武五年（公元1372年）废瓜州。安西之名，起始于清康熙年间，康熙帝在安西布隆吉大败葛尔丹部属3000余人，始称“安西”，取义为“安定西域”，寄托了平定西域之乱的期望。
清雍正元年设置安西直隶厅，后改为安西府、安西直隶州，至民国二年（1913年），安西直隶州改为安西县。2006年2月8日，民政部（民函[2006]31号）批准：同意将甘肃省安西县更名为瓜州县。
1996年，安西县面积2.4万平方千米，人口8.3万人。辖3个镇、10个乡：渊泉镇、柳园镇、三道沟镇、河东乡、布隆吉乡、瓜州乡、南岔乡、西湖乡、踏实乡、桥子乡、东巴兔乡、腰站子乡及环城乡。县政府驻渊泉镇。
2000年第五次人口普查，安西县总人口99615人，其中，渊泉镇21111人，柳园镇12131人，三道沟镇11428人，河东乡6262人，布隆吉乡4080人，环城乡9012人，西湖乡2581人，瓜州乡5846人，南岔乡10439人，踏实乡4422人，桥子乡1745人，东巴兔乡443人，腰站子乡3968人，国营小宛农场4618人，东乡县扎花移民工作站1130人，积石山县疏勒河移民工作站399人。
2005年，乡镇行政区划调整：南岔乡改为南岔镇，东巴兔乡、桥子乡、踏实乡合并为锁阳城镇，环城乡、西湖乡合并为西湖乡。？年，全县总人口10.29万人，其中汉族占97％。辖5镇6乡，共15个居委会、48个行政村，312个村民小组。
2006年3月，设立七墩回族东乡族乡、双塔乡。2007年8月1日，《甘肃省民政厅关于酒泉市瓜州县腰站子乡改设为腰站子东乡族乡的批复》（甘民区复[2007]20号）同意瓜州县腰站子乡改设为腰站子东乡族乡。2007年10月25日，《甘肃省民政厅关于九甸峡库区移民瓜州县安置区设立广至藏族乡的批复》（甘民区复[2007]32号）同意九甸峡库区移民瓜州县安置区设立广至藏族乡，乡政府驻地为新堡村。
2008年4月8日，《甘肃省民政厅关于酒泉市在疏勒河项目农垦辖区内设立玉门市独山子东乡族乡瓜州县沙河回族乡和梁湖乡的批复》（甘民复[2008]15号）：同意瓜州县设立沙河回族乡。乡政府驻地为沙河村。四至范围为东起灌溉农渠，西至自然沙沟，南起昌马西干渠，北至人工排碱沟。同意瓜州县设立梁湖乡。乡政府驻地为陈家庄村。四至范围为东起双塔总干渠—支渠，西至十工农场灌溉渠，南起双塔总干渠，北至小宛农场现状耕地。
2008年末，全县面积24130平方千米，辖5个镇、10个乡（其中4个民族乡）：渊泉镇、柳园镇、三道沟镇、南岔镇、锁阳城镇、河东乡、布隆吉乡、西湖乡、瓜州乡、腰站子东乡族乡、七墩回族东乡族乡、双塔乡、广至藏族乡、沙河回族乡、梁湖乡。农业人口2.54万户10.41万人。
2010年第六次人口普查，瓜州县常住总人口148798人，其中，渊泉镇29450人，柳园镇7673人，三道沟镇9716人，南岔镇10189人，锁阳城镇5426人，河东乡5580人，布隆吉乡4975人，西湖乡13089人，瓜州乡8022人，腰站子东乡族乡12735人，七墩回族东乡族乡2924人，双塔乡9878人，广至藏族乡8349人，沙河回族乡7219人，梁湖乡7141人，国营小宛农场6432人。