古为羌戎之地，秦属陇西郡。西汉元狩二年（公元前121年），霍去病大破河西匈奴。同年秋霍去病返回长安途中，命李息在介于羌戎之间筑城（今西固黄河南岸），以“西控河湟，北扼朔方”，并取名金城，谓其“固若金汤，不可攻也”。始元六年（公元前81年）置金城县，并从天水、陇西、张掖三郡各取二县设金城郡。
西晋建兴二年（公元314年），金城郡由苑川迁郡治于此，仍领属金城县。西魏地属子城县，隋袭魏制。唐属五泉县，后（763年）为吐蕃据有。宋元丰五年（1082年）为防御西夏，在此筑堡设防，称西关堡，隶属兰州。元灭金后，废西关堡，地属巩昌府。明弘治十二年（1499年）在西关堡旧址重建城堡，始称“西古城”。清末改称西固城，属皋兰县。民国时仍属皋兰县。
1949年8月兰州解放后，属皋兰县第五区。1953年3月，皋兰县第五区在川区的西固、柳泉、柳荫、桃园、钟家河、瞿家营、陈官营7乡和山区的范坪、光月、陈井子3乡靠川区的前山部分划出设立兰州市第五区，行政区划调整为7个乡。区政府驻西固城。
1955年11月更名为兰州市西固区。1956年8月兰州市河口区并入，1958年皋兰县金沟乡划归西固区范坪乡。1959年7月临洮县杨家乡划入，1964年8月关山公社（原杨家乡）划出归永靖县辖。几经调整，是为现成区。
1996年，西固区面积385平方千米，人口31万人。辖9个街道、8个乡：福利路街道、先锋路街道、陈官营街道、西固城街道、临洮街街道、西柳沟街道、新城街道、新和路街道、新安路街道、达川乡、河口乡、新城乡、东川乡、柳泉乡、陈坪乡、金沟乡、西固乡。区政府驻山丹街。
2000年第五次人口普查，西固区总人口336029人，其中（8个街道、1个镇、7个乡）：先锋路街道50962人，福利路街道57132人，陈管营街道16082人，西固城街道47642人，临洮街街道20013人，西柳沟街道25360人，新安路街道11577人，新合路街道3049人，新城镇21742人，达川乡6227人，河口乡13476人，东川乡8428人，柳泉乡7514人，西固乡23123人，陈坪乡19466人，金沟乡4236人。
2004年，西固区乡镇调整：撤销东川乡，与新和路、新安路街道合并，设立东川镇（2009年12月正式实施），镇政府驻地为原东川乡政府驻地；撤销西固乡，设立四季青街道；撤销陈坪乡，与陈官营街道合并，设立陈坪街道，办事处驻地为原陈坪乡政府驻地。
截至2005年11月28日，西固区辖7个街道、2个镇、4个乡，71个社区、49个行政村，283个村民小组。
2008年末，全区农村人口2.16万户7.65万人，辖6个乡镇，49个行政村，198个村民小组（不含城区数据）。2009年12月2日，西固区委、区政府正式批准东川乡撤乡建镇。
2010年第六次人口普查，西固区常住总人口364050人，其中，陈坪街道40231人，先锋路街道60238人，福利路街道65460人，西固城街道51203人，四季青街道32043人，临洮街街道22427人，西柳沟街道22224人，新城镇18673人，东川镇8696人，达川乡5776人，河口乡12153人，柳泉乡6274人，金沟乡4044人，新安路街道11709人，新和路街道2899人。
2016年，省民政厅（甘民复〔2016〕52号）批复同意撤销达川乡、柳泉乡，设立达川镇、柳泉镇。