古属梁州之域。秦、汉属巴郡朐忍县地。东汉建安二十一年（216年）蜀先主划朐忍西部地置汉丰县，以汉土丰盛为名。南北朝刘宋（420年—479年），汉丰境内增置巴渠、新浦共三县皆属巴东郡；西魏（535年）平蜀后改汉丰为永宁；北周天和四年（569年）移开州于永宁，辖永宁、万世（巴渠改名）、新浦、西流（新置）四县。
隋开皇十八年（599年）改永宁为盛山县，改开州为万州。唐武德元年（618年）改万州为开州；广德元年（763年）改盛山县（贞观初西流县并入）为开江县，开州辖开江、新浦、万岁（万世改名）三县。宋庆历四年（1044年）省新浦入开江，万岁改名清水，时开州辖二县。元（1271年—1368年）省县入州。明洪武六年（1373年）降开州为开县。因南河古称开江，州、县由此得名。
自清代至1997年前开县均属四川省辖。1997年重庆市划归为中央直辖后，开县始属重庆市所辖。2016年6月，《国务院关于同意重庆市调整部分行政区划的批复》（国函〔2016〕99号）：同意撤销开县，设立重庆市开州区，以原开县的行政区域为开州区的行政区域，开州区人民政府驻汉丰街道开州大道中段233号。
1996年，开县面积3959平方千米，人口约143.8万人。辖汉丰、镇东、镇安、丰乐、厚坝、白鹤、东华、温泉、郭家、和谦、大进、河堰、正坝、敦好、高桥、九龙山、中和、三合、义和、临江、竹溪、铁桥、南雅、岳溪、长沙、南门、赵家、渠口28个镇和大慈、大德、金峰、白桥、谭家、梓潼、关坪、满月、红园、关面、白泉、锦竹、岩水、紫水、麻柳、天白、天和、三汇口、太原、中兴、巫山、跳蹬、五通、龙安、花林、兼善、开竹27个乡。县政府驻汉丰镇。
2000年第五次人口普查，开县常住总人口1408116人，其中：汉丰镇92054人、镇东镇23916人、镇安镇27629人、丰乐镇28846人、厚坝镇31262人、东华镇33955人、白鹤镇22879人、温泉镇50104人、郭家镇39950人、和谦镇27343人、河堰镇19635人、大进镇14554人、正坝镇19486人、敦好镇27948人、高桥镇29047人、九龙山镇25179人、中和镇25849人、义和镇31834人、三合镇28175人、临江镇61681人、竹溪镇35033人、铁桥镇50490人、南雅镇39391人、岳溪镇31765人、长沙镇58825人、南门镇41105人、赵家镇45356人、渠口镇28575人、大慈乡27590人、大德乡19245人、金峰乡23972人、白桥乡26057人、岩水乡9095人、锦竹乡4247人、谭家乡15490人、红园乡5573人、关面乡8478人、白泉乡9187人、满月乡10646人、关坪乡6813人、梓潼乡11655人、麻柳乡24940人、紫水乡27004人、天白乡18209人、天和乡16875人、三汇口乡17735人、太原乡23540人、中兴乡17719人、巫山乡11561人、龙安乡16615人、五通乡6593人、跳蹬乡15027人、花林乡22777人、兼善乡6764人、开竹乡12843人。
2002年末，开县户籍总人口151.11万人，其中非农业人口14.79万人，辖28个镇、27个乡，52个居委会、1043个行政村。2003年，开县辖28个镇、27个乡，1043个行政村、57个居委会，13209个社。2004年10月，将全县行政村调整为448个。
2005年8月16日，重庆市政府（渝府[2005]166号）批复同意开县将55个乡镇调整为38个街（镇）乡。其中，撤销7个镇、14个乡，设立4个街道，扩大10个镇、3个乡行政辖区范围，保留21个乡镇行政区域和政府驻地不变。具体为：撤销汉丰镇，设立汉丰街道；撤销丰乐镇，设立丰乐街道；撤销白鹤镇、东华镇，设立白鹤街道；撤销镇东镇，设立镇东街道；撤销正坝镇，并入敦好镇；撤销三合镇，并入中和镇；撤销关坪乡、梓潼乡、红园乡，并入大进镇；撤销锦竹乡，并入谭家乡；撤销岩水乡，并入河堰镇；撤销大慈乡，并入大德乡；撤销天白乡，并入九龙山镇；撤销太原乡，并入临江镇；撤销中兴乡，并入巫山乡；撤销龙安乡、跳蹬乡，并入岳溪镇；撤销花林乡，并入南门镇；撤销兼善乡，并入长沙镇；撤销开竹乡，并入赵家镇。