西汉初年设置谷阳县，县治在今县城南（浍河南、铁路西），因位于谷水之阳而得名。南朝宋、齐时，为阳平郡、县治，北魏太和七年改设谷阳镇。北宋称西故镇，金称西固镇。明清两代设巡检司和营汛，固镇驿为京宁古道凤阳至徐州间最大驿站。
1964年10月31日，国务院决定以宿县、怀远县、五河县、灵璧县各一部分行政区域设立固镇县，以县治所在地固镇为名。1965年7月1日，固镇县正式成立，属宿县专区（1971年3月改为宿县地区）。1983年7月1日划归蚌埠市管辖。
1996年，固镇县面积1450平方千米，人口约59.9万人，辖7个镇、11个乡：城关镇、王庄镇、刘集镇、湖沟镇、任桥镇、曹老集镇、新马桥镇、连站乡、石湖乡、垓下乡、九湾乡、宋店乡、仲兴乡、唐南乡、瓦疃乡、杨庙乡、何集乡、磨盘张乡。县政府驻城关镇。
2000年第五次人口普查，固镇县常住总人口595513人，其中：城关镇66589人，王庄镇36017人，曹老集镇42873人，新马桥镇30341人，刘集镇28398人，湖沟镇33444人，任桥镇38987人，濠城镇27920人，磨盘张乡22564人，连站乡40965人，石湖乡29578人，九湾乡26521人，宋店乡27727仲抻兴乡32842人，唐南乡27466人，瓦疃乡22092人，杨庙乡36230人，何集乡24959人。
2002年，撤销瓦疃乡，设立瓦疃镇（皖民地字[2002]229号；蚌政办[2002]93号）。2004年1月10日，国务院批准（国函[2004]4号），将曹老集镇划归蚌埠市淮上区管辖。调整前，固镇县面积1459平方千米，人口64万人（2001年）。
2004年，固镇县撤销1个镇和5个乡，将17个乡镇调整为11个乡镇（8镇、3乡）。即撤销瓦疃镇、磨盘张乡、九湾乡、宋店乡、唐南乡、何集乡6个乡镇，调整城关镇、刘集镇、湖沟镇、新马桥镇、杨庙乡、任桥镇、仲兴乡7个乡镇的行政区划，保留连城镇、王庄镇、濠城镇、石湖乡4个乡镇。
2004年末，固镇县辖8个镇、3个乡：城关镇、刘集镇、湖沟镇、新马桥镇、任桥镇、连城镇、王庄镇、濠城镇、杨庙乡、仲兴乡、石湖乡。
2010年第六次人口普查，固镇县常住总人口其中：541644人，城关镇109312人，王庄镇32804人，新马桥镇51386人，连城镇38853人，刘集镇47718人，任桥镇46217人，湖沟镇51506人，濠城镇26575人，石湖乡26261人，杨庙乡59874人，仲兴乡48887人，固镇开发区2251人。