商是时地属南疆，故称南巢。周时为巢（伯）国地，春秋时为楚属国。秦统一后置郡县，今巢湖以南为居巢县。唐武德七年（624年），合开城、扶阳两县为巢县（巢县一名此始），隶属庐州。北宋太平兴国三年（978年）巢县属无为军。南宋景定三年（1262年）升巢县为镇巢军，至元二十八年（公元1291年）置巢州为县。民国元年属安徽省。民国28年由属第三专区改第五专区。1949年4月属巢湖专区，1952年属芜湖专区，1958年属合肥市。1961年4月复属芜湖专区，1965年复属巢湖专区（1971年8月改称巢湖地区）。
1982年11月25日，国务院批准设立巢湖市，因巢湖得名。以巢县的城关镇及其附近的东方红、半汤、环城、亚父4个公社为巢湖市的行政区域。巢湖市由巢湖地区行政公署领导。1983年10月8日，国务院批复撤销巢县，将巢县的行政区域并入巢湖市。1984年1月4日正式撤县改市。1999年7月9日，经国务院批准（国函[1999]80号）：撤销巢湖地区和县级巢湖市，设立地级巢湖市。巢湖市设立居巢区，以原县级巢湖市的行政区域为居巢区的行政区域。区人民政府驻东风路。同年12月6日居巢区正式挂牌成立。
2011年7月14日，国务院（国函[2011]84号）批复同意撤销地级巢湖市；撤销居巢区，设立县级巢湖市，以原地级巢湖市居巢区的行政区域为新设的县级巢湖市的行政区域。新设的县级巢湖市人民政府驻卧牛山街道，新设的县级巢湖市由安徽省直辖，合肥市代管。
1996年，巢湖市面积2068.8平方千米，人口约80万人，辖4个街道、15个镇、9个乡：卧牛街道、朝阳街道、城南街道、城北街道、半汤镇、柘皋镇、夏阁镇、苏湾镇、忠庙镇、黄麓镇、烔阳镇、散兵镇、槐林镇、银屏镇、坝镇、司集镇、中垾镇、高林镇、栏杆集镇、赵集乡、庙岗乡、板桥乡、西峰乡、花集乡、沐集乡、环城乡、亚父乡、钓鱼乡。市政府驻东风路。1999年末，居巢区辖4个街道、16个镇、8个乡。
2000年第五次人口普查，居巢区常住总人口778864人，其中：卧牛街道27030人，朝阳街道23170人，城南街道22210人，城北街道80876人，柘皋镇53912人，烔炀镇34738人，槐林镇41086人，半汤镇21855人，夏阁镇25109人，苏湾镇25304人，中庙镇14854人，黄麓镇29155人，银屏镇19780人，散兵镇21564人，坝镇镇28824人，司集镇27525人，中焊镇31324人，栏杆集镇21563人，高林镇15698人，沐集镇15709人，环城乡42473人，亚父乡10884人，花集乡25701人，钓鱼乡13473人，庙岗乡32955人，西峰乡30282人，板桥乡19212人，赵集乡22598人。
2001年8月，居巢区面积2031平方千米，辖4个街道、18个镇、6个乡：卧牛街道、城北街道、城南街道、朝阳街道；司集镇、栏杆集镇、赵柳镇、苏湾镇、枯皋镇、夏阁镇、中垾镇、烔炀镇、中庙镇、黄麓镇、半汤镇、环城镇、银屏镇、散兵镇、高林镇、槐林镇、沐集镇、坝镇；庙岗乡、板桥乡、西峰乡、花集乡、亚父乡、钓鱼乡。共有224个村委会、16个居委会。
2004年4月10日，撤销环城镇、半汤镇、亚父乡，新设立半汤街道，原城区4个街道更名并适当扩大区域规模：撤销半汤镇设立半汤街道；原朝阳街道更名为亚父街道，将原亚父乡整建制并入；原城南街道更名为天河街道，将原环城镇的高峰等7个村委会并入；原城北街道更名为凤凰山街道，将原环城镇的灯塔居委会并入；原卧牛街道更名为卧牛山街道，将原环城镇的西圣等5个居委会和贾塘等5个村委会并入。调整后，居巢区辖5个街道、15个镇、2个乡：半汤街道、凤凰山街道、亚父街道、卧牛山街道、天河街道；银屏镇、散兵镇、炯炀镇、柘皋镇、夏阁镇、栏杆集镇、司集镇、中庙镇、槐林镇、坝镇镇、沐集镇、中垾镇、苏湾镇、赵柳镇、黄麓镇、庙岗乡、西峰乡。
2005年底，居巢区将原17个乡镇、5个街道调整为12个乡镇、6个街道：一、撤销沐集镇、中庙镇、赵柳镇、司集镇、西峰乡。二、调整槐林镇、黄麓镇、栏杆集镇、苏湾镇、夏阁镇的行政区域：将原沐集镇整建制并入槐林镇；将原中庙镇的临湖居委会和元觉、张岗、玉华、河东4个村委会并入黄麓镇；将原赵柳镇整建制并入栏杆集镇；将原司集镇整建制并入苏湾镇；将原西峰乡整建制并入夏阁镇。三、设立中庙街道办事处：将原中庙镇的中庙居委会和胜利、古塘、河西、龙桥、旭东5个村委会的区域设立中庙街道办事处。2005年末，居巢区总面积2082平方千米，总人口87万人。辖6个街道、11个镇、1个乡。
2006年，经省、市政府同意（民地字[2006]42号，巢政秘[2006]15号），将含山县清溪镇汤卞山村委会和三星村委会的赵庄、石罗堡2个村民小组，景林村委会的新村、林庄、方庄、景坳郑4个村民小组划归居巢区半汤街道办事处管辖，并将赵庄、石罗堡、新村、林庄、方庄、景坳郑6个村民小组并入汤卞山村委会。
2010年第六次人口普查，居巢区常住总人口780711人，其中：中庙街道6982人，亚父街道52266人，卧牛山街道77617人，凤凰山街道106651人，天河街道40453人，半汤街道市开发区38348人，栏杆集镇34982人，苏湾镇38246人，柘皋镇66066人，银屏镇30574人，夏阁镇45579人，中旱镇26866人，散兵镇37258人，烔炀镇49727人，黄麓镇28156人，槐林镇49429人，坝镇镇28171人，庙岗乡23340人。