西周时属钟离国。秦属九江郡，今市境设有曲阳、钟离、阴陵、东城等县。南北朝时境内曾置有南谯州。隋开皇初年改南谯州为滁州。因滁水为名。元属河南江北行省。明为凤阳府和滁州直隶州，分别管辖有凤阳、临淮、定远、天长和来安、全椒等县。清初属江南省左布政使司，康熙六年(1667年)改属新设立的安徽省。1912年撤滁州改滁县。抗日战争时期，市境为淮南抗日根据地，先后成立了津浦路东联防办事处、津浦路西联防办事处、淮南行政公署以及滁县、来安、全椒、天长、凤阳、定远、嘉山、定东南、滁全、定凤怀等县抗日民主政府。1949年1月，全境相继解放。
1949年6月设滁县专区，属皖北行署区。滁县专署驻滁县。辖滁县、来安（驻新安镇）、江浦、全椒（驻襄河镇）、定远（驻定城镇）、凤阳（驻府城镇）、嘉山（驻明光镇）、盱眙、炳辉（原天长县改称）等9县。人口187.8万人。1952年滁县专区属安徽省领导，原巢湖专区所属肥东县划入滁县专区，将江浦县划归江苏省扬州专区。1955年将盱眙县划归江苏省淮阴专区。1956年撤销滁县专区，将滁县、来安、嘉山、炳辉、全椒、定远、凤阳、肥东8县划归蚌埠专区。
1961年复设滁县专区，专署驻滁县。原蚌埠专区所属滁县、嘉山（驻明光镇）、来安（驻新安镇）、天长（驻天长镇）、全椒（驻襄河镇）、定远（驻定城镇）、凤阳（驻府城镇）7县及原由合肥市领导的肥东县（驻店埠镇）划入滁县专区。1965年将肥东县划归巢湖专区。1971年滁县专区改称滁县地区，地区驻滁县。辖滁县、嘉山（驻明光镇）、天长、来安（驻新安镇）、全椒（驻襄河镇）、定远（驻定城镇）、凤阳（驻府城镇）等7县。1982年改滁县为县级滁州市。
1992年12月20日，国务院（国函[1992]201号）批准同意撤销滁县地区、滁州市，设立滁州市（地级）和琅琊区、南谯区区，市政府驻琅琊区育新路。琅琊区辖东门、南门、西门、北门、琅琊、清流、扬子7个街道，区政府驻丰乐路；南谯区辖南谯街道和乌衣、沙河、章厂、珠龙、大柳、黄泥岗、汪郢、腰铺、黄圩、花山、大王、城郊、施集13个乡镇，区政府驻东大街。将原滁县地区的天长、来安、金椒、定远、凤阳、嘉山6个县划归滁州市管辖。1993年12月，撤销天长县，设立天长市（县级）；1994年，撤销嘉山县，设立明光市（县级）；两市均由滁州市代管。
2000年第五次人口普查，滁州市常住总人口4001488人，其中，琅琊区246424人，南谯区247311人，来安县449188人，全椒县413220人，定远县801966人，凤阳县683049人，天长市590745人，明光市569585人。
2004年末，滁州市辖2个市辖区、4个县，代管2个县级市，共有16个街道、86个镇、78个乡。
2010年5月13日，省民政厅批复同意将南谯区南谯街道（4个社区、7个村，面积83.67平方千米，人口3.35万人）整建制划归琅琊区管辖，并更名为西涧街道，街道办事处仍驻西涧路1号；将琅琊区清流街道的银花东村、银花西村、新建、紫薇南路、湖心路、徐岗6个社区和花园、陡岗、红庙3个村（面积8.02平方千米，人口8.145万人）划归南谯区腰铺镇管辖。调整后，琅琊区辖8个街道，面积180.79平方千米，人口19.55万人；南谯区辖8个镇，1个街道，面积1187.11平方千米，人口32.68万人。同年，将南谯区沙河镇的三官社区和邓坝、新集、秋桐3个村（即原三官集乡行政区域，约35平方千米）划归琅琊区西涧街道托管。
2010年第六次人口普查，滁州市常住总人口3937868人，其中，琅琊区310427人，南谯区251894人，来安县432021人，定远县779174人，凤阳县644895人，天长市602840人，明光市532732人。
2014年末，滁州市辖2个市辖区、4个县，代管2个县级市，共有16个街道、82个镇、12个乡（其中1个民族乡）。