“昭通”于雍正九年（1731）而得名。当时云、贵、桂总督鄂尔泰谓“乌蒙者，不昭不通之甚也”、“举前之乌暗者易而昭明”、“后之蒙蔽者易而宣通”，遂上奏于清世宗雍正帝改名，奏准，于当年易“乌蒙”而始称昭通。
夏、商属梁州，周为窦地甸、大雄甸，春秋为蜀国地靡莫部，秦为蜀郡辖地，西汉置犍为郡，辖朱提（今昭通、鲁甸、大关、盐津、水富）、南广（今彝良、镇雄、威信及四川高县、珙县、筠连、兴文）、堂琅（今巧家、会泽、东川），东汉置朱提郡。三国时为蜀地。两晋、南北朝仍置朱提郡，曾一度设置南广郡。隋置恭州，唐沿恭州后分置恭州、协州、曲州。南诏时属拓东节度使，部落首领各据一方，兼并后存乌蒙、乌撒、芒部、东川4部，其中乌蒙最强。宋大理国时设乌蒙、闷畔、芒部、易娘、易溪等部。元时，设乌蒙、芒部、东川三路。
明洪武年间由四川布政司管，称乌蒙、芒部、东川三军民府。清雍正五年（1727）从四川划归云南省管辖，设乌蒙、镇雄、东川府，实行“改土归流”，次年，降镇雄府为州，隶属乌蒙府。雍正九年（1731）改为昭通府。置恩安县为治所。弃天梯（今土城）新建城于二木那（今昭通市城）。清代中后期，昭通府辖恩安县（今昭通市）、永善县、靖江县（绥江县）、鲁甸厅（鲁甸县）、大关厅（大关、盐津），镇雄直隶州辖镇雄县、威信州制署（威信县）、彝良州（彝良县），东川府辖会泽县、巧家厅（巧家县）。
民国元年（1912）沿清末旧制。民国2年（1913）4月，云南都督府裁府设道，撤销昭通府，将原昭通府驻地恩安县改名为昭通县；鲁甸厅、大关厅、巧家厅、镇雄直隶州改设为鲁甸县、大关县、巧家县、镇雄县；镇雄州彝良州同辖地置彝良县。民国3年（1914）1月，靖江县因与江苏省辖县重名，改名为绥江县。民国6年（1917）1月，从大关县盐井渡地方析置盐津县；同年，由镇雄县析置威信行政区。昭通、鲁甸、巧家、永善、大关、靖江、镇雄、彝良县和威信行政公署均属滇中道。民国18年（1929）撤滇中道，各县直属省管。民国21年（1932）威信行政公署改为设治局，民国23年（1934）9月，成立威信县。民国31年（1942）3月，设云南省第一行政督察区，驻昭通县，辖昭通、永善、绥江、盐津、大关、彝良、镇雄、威信、鲁甸、巧家县共10县。1948年，从云南省第二区（曲靖）划会泽归昭通管辖。
1950年设昭通专区，专署驻昭通县。辖昭通、大关、绥江（驻中城镇）、盐津、威信（驻扎西镇）、镇雄、彝良、鲁甸（驻文屏镇）、会泽、巧家、永善等11县。1958年10月，会泽县划归东川市（国务院1964年6月15日批准昭通专区的会泽县划归曲靖专区）；11月，省人委决定撤销鲁甸县并入昭通县，撤销盐津县并入大关县（国务院1960年9月批准）；昭通专区辖昭通、巧家、永善、绥江、大关、彝良、镇雄、威信8县。1961年4月，省人委决定恢复鲁甸县、盐津县建制（国务院1962年3月批准）。
1970年昭通专区改称昭通地区，地区驻昭通县。1974年7月1日，经国务院批准，从四川省宜宾县安边区划出安富公社、横江区水东、水河公社20个大队（87平方千米）归云南省绥江县成立水富区，在区内建立云南天燃气化工厂（执行时未交绥江县辖，由昭通地区直属）。1981年，国务院批准同意设立昭通市、水富县。1983年9月，国务院批准同意撤销昭通县，并入昭通市。昭通地区辖1个县级市、10个县。
1984年恢复区乡建制，废公社为区。1987年区乡体制改革废区为乡。1996年末，昭通地区辖昭通市和鲁甸、巧家、永善、绥江、水富、盐津、大关、彝良、镇雄、威信10个县；154个乡、19个民族乡、33个镇；4个街道居委会，1218个村公所和村级办事处，25828个农业生产合作社。（面积23120平方千米，人口约457.5万人）
2000年第五次人口普查，昭通地区常住总人口4592388人，其中：昭通市727959人，鲁甸县345740人，巧家县461034人，盐津县323860人，大关县235802人，永善县362943人，绥江县141989人，镇雄县1097093人，彝良县477811人，威信县328184人，水富县89973人。
2001年1月13日，国务院批准（国函[2001]6号）：（1）撤销昭通地区和县级昭通市，设立地级昭通市。市人民政府驻新设立的昭阳区。（2）昭通市设立昭阳区，以原县级昭通市的行政区域为昭阳区的行政区域。区人民政府驻爱民路。（3）昭通市辖原昭通地区的鲁甸县、巧家县、盐津县、大关县、永善县、绥江县、镇雄县、彝良县、威信县、水富县和新设立的昭阳区。
2006年末，昭通市总面积23021平方千米。总人口507.5万人。辖1个区、10个县，3个街道、54个镇、69个乡、17个民族乡，70个居委会、1201个村委会。
2010年第六次人口普查，昭通市常住总人口5213521人，其中：昭阳区787837人，鲁甸县390654人，巧家县516349人，盐津县369881人，大关县263225人，永善县394267人，绥江县153091人，镇雄县1328371人，威信县385865人，水富县102143人。
2014年，昭阳区洒渔镇，鲁甸县龙头山镇、龙树镇，巧家县马树镇、蒙姑镇，盐津县普洱镇，大关县天星镇、寿山镇，永善县黄华镇、大兴镇，镇雄县泼机镇、以勒镇，彝良县牛街镇、小草坝镇，威信县麟凤镇，水富县向家坝镇、太平镇、两碗镇共18个镇被列为全国重点镇。